DeMille kết hôn với Constance Adams ngày 16 tháng 8 năm 1902 và có một con gái, Cecilia. Họ còn nhận nuôi một cô bé, Katherine Lester]] vào đầu thập niên 1920s; cha bị sát hại trong Thế chiến I và mẹ qua đời vì lao. Katherine cưới Anthony Quinn. Họ cũng nhận nuôi hai con trai, John và Richard, sau này trở thành một nhà làm phim, kịch tác giả và nhà tâm lý nổi tiếng.

Trong quá trình làm phim tại Ai Cập cho phần tiếp theo năm 1956 của Mười điều răn, DeMille khi đó 73 tuổi đã leo 107 bậc lên đến đỉnh kim tự tháp Rameses và đột quỵ. Sau đó, ông không nghe theo chỉ định của bác sĩ, tiếp tục quay lại làm phim sau một tuần.

Ông qua đời vì suy tim vào tháng 1 năm 1959 và được mai táng tại Hollywood Forever Cemetery. Khi đó, ông đang dự định làm một bộ phim về du hành vũ trụ.